Fc融合蛋白是指利用基因工程等技術將某種具有生物活性的功能蛋白分子與免疫球蛋白（IgG、IgA 等）的 Fc片段融合而產生的新型重組蛋白。其不僅保留了功能蛋白分子的生物學活性，還具有一些抗體的性質，如通過結合相關Fc受體延長半衰期和引發抗體依賴細胞介導的細胞毒性效應等,在疾病的診斷與治療方面有重要的意義。

Fc融合蛋白分類

根據是否需要發揮Fc段結合FcγR來介導抗體依賴細胞介導的細胞毒性（antibody-dependentcell-mediated cytotoxicity，ADCC）或結合補體C1q來介導補體依賴的細胞毒性（complement-dependent cytotoxicity， CDC）等的生物學活性，可將Fc融合蛋白分為溶細胞性（cyto-lytic）和非溶細胞性（non-lytic）

1.溶細胞性融合蛋白

由功能性蛋白與天然或活性提高的Fc片段融合而成。不僅具有功能蛋白的生物學活性和長效血漿半衰期，并且保留 Fc 段介導 ADCC及CDC效應的能力，可以靶向殺傷功能蛋白受體陽性細胞。

2.非溶細胞性融合蛋白

由功能性蛋白與活性降低的Fc片段融合，通過對Fc片段上補體受體結合域或糖基化模式的突變改造，調節Fc與相關受體的結合親和力，降低或消除ADCC和CDC效應，只保留功能蛋白的生物學活性和 Fc 段長效體內半衰期，而不產生細胞毒性。

Fc片段結合FcR發揮的生物學功能

(1）結合免疫細胞表面的激活性或抑制性受體，正向或負向調節免疫反應。激活性受體（如FcγR Ⅱ A等）的胞漿區含有免疫受體酪氨酸活化基序（ITAM），而抑制性受體（如FcγRⅡB等）胞漿區則含有抑制性基序（ITIM），分別起到活化和抑制免疫效應的作用。

(2）作為免疫復合物一部分，協助免疫細胞攝取抗原。如FcγR介導的抗原攝取能夠加強樹突狀細胞遞呈抗原和激活CD4+和CD8+T細胞的能力。

(3）參與免疫球蛋白的運輸，如IgG與FcRn的結合。

Fc蛋白的應用

在臨床方面

（1）大部分 Fc 融合蛋白藥物的作用機制為受體與配體之間的相互作用，同時輔以 Fc 片段的多種生物學功能。截止 2014年 9 月，已有 9 種人 IgG-Fc 融合蛋白藥物經美國食品及藥品監督管理局（FDA）批準臨床使用。

（2）Fc 融合蛋白也可以作為一種新型疫苗形式，將病原體的部分抗原肽與 IgG-Fc 片段進行融合，誘導機體產生抗原特異性免疫應答。研究表明，HIV-1 Gag p24、gp120 V3 以及流感病毒 HA 胞外域與小鼠 IgG2a-Fc 的融合疫苗，可提高小鼠抗原特異性體液免疫反應。

（3）Fc 融合蛋白較傳統蛋白類藥物具有多種新特性，在全世界范圍內受到廣泛關注。隨著相關技術與理念的不斷進步，Fc 融合蛋白在臨床治療、醫學生物研究等領域必將發揮更大的作用。

在疫苗方面

(1) 疫苗設計的關鍵在于有效活化抗原遞呈細胞（antigen presenting cell，APC），由于 APC 表面能夠表達 FcR，所以抗原-Fc 融合蛋白能夠作為抗原運載工具，借助Fc片段靶向結合 APC，縮短抗原在血漿中的游離時間，減少蛋白酶對抗原的降解，提高抗原半衰期，從而加強抗原的遞呈。

(2) 轉染抗原-Fc 基因的DC 細胞，不僅能夠持續表達抗原-Fc 融合分子，產生較長效的免疫激活，還可以克服其他體外抗原刺激方法不可避免的問題，如抗原 MHC 復合物解離或細胞 MHC分子降解。
(3) 由于細胞內能夠結合 Fc并影響免疫反應的受體蛋白如FcRL和 TRIM21等不斷被發現，Fc融合蛋白類疫苗能結合的受體不僅僅局限于APC表面的FcR，應用前景也將大大擴展。

參考文獻:

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